Therapie mit GLP1-Agonisten: Gefahr der Überdosierung von gewichtsabhängig dosierter Komedikation [CME]

Der Hype um die „Glucagon-like peptide 1 receptor“-Agonisten (GLP-1-A, Inkretin-Mimetika) ist ungebrochen: ihr „Off-label-use“ als „Abnehmspritze“ hat bereits zu globalen Versorgungsengpässen von Semaglutid geführt – zum Nachsehen von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. Es gibt kaum eine Erkrankung, bei der der Einsatz von GLP-1-A derzeit nicht in Studien untersucht wird. Wir haben zuletzt über Semaglutid bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion berichtet [1]. Die Gewichtsabnahme unter GLP-1-A ist bei einem Teil der Patienten ein willkommener (Neben)Effekt und trägt (in Studien) subjektiv zur Verbesserung der Lebensqualität bei. Die unkontrollierte Anwendung als „Lifestyle-Medikament“ haben wir dagegen mehrfach kritisch kommentiert [2].

Ähnliches gilt für Tirzepatid, ein neues Inkretin-Mimetikum, das einmal wöchentlich subkutan gespritzt wird und sowohl als GLP-1-A als auch als Agonist des „Glucose-dependent insulinotropic peptide“ (GIP) wirkt. In Studien bei Patienten mit Adipositas ohne Diabetes sank das Körpergewicht nach 18 Monaten um 15-20%, absolut teilweise um > 20 kg und bei 36% um mehr als ein Viertel ihres Körpergewichts [2] – vergleichbar mit der Auswirkung einer bariatrischen Operation. Es wird empfohlen, Tirzepatid wie auch andere GLP-1-A mit der niedrigsten Dosis von einmal 2,5 mg pro Woche zu beginnen und die Dosis anschließend alle 4 Wochen in 2,5-mg-Schritten/Woche zu steigern, je nach Verträglichkeit und klinischem Ziel bis zu einer maximalen Erhaltungsdosis von einmal 15 mg/Woche. Unter Therapie sind Nebenwirkungen häufig [3]: Übelkeit und Durchfall (jeweils sehr häufig: ≥ 1/10), Fatigue, Haarausfall, Bauchweh, Refluxbeschwerden, Flatulenz, Verstopfung und Erbrechen (jeweils häufig: ≥ 1/100). Zudem ist, wie bei den GLP-1-A, vermehrt mit Erkrankungen der Gallenwege zu rechnen [4]; die Langzeitsicherheit sowie Effekte auf kardiovaskuläre, gastrointestinale und psychische Endpunkte sind bisher ungewiss.

In einer Fallbesprechung im JAMA [5], der ein eigenes Editorial gewidmet ist [6], wurde jetzt auf eine besondere Gefahr im Zusammenhang mit Tirzepatid hingewiesen: Einem 62-jährigen Patienten mit starker Adipositas (Body-Mass-Index = BMI: 44,4 kg/m² bei 132 kg Körpergewicht) waren bei einem Arztbesuch 2,5 mg Tirzepatid pro Woche zur Gewichtsreduktion verordnet worden mit einer Dosissteigerung um 2,5 mg alle 4 Wochen, je nach Verträglichkeit auf bis zu 10 mg/Woche. Außerdem hatte der Patient eine Autoimmunhypothyreose und einen Typ-1-Diabetes und wurde mit Insulin sowie mit 200 μg Levothyroxin (L-T4) täglich behandelt; das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) zu Beginn der Therapie mit Tirzepatid betrug 1,9 mU/l. Der Patient erschien nach Aufdosierung über 4 Monate nicht zur geplanten Nachuntersuchung und setzte die Therapie mit 10 mg Tirzepatid/Woche und 200 μg L-T4/d für weitere 2 Monate unverändert fort. Nach 6 Monaten hatte er insgesamt > 36 kg abgenommen, als er mit Symptomen einer schweren Thyreotoxikose mit Palpitationen bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern, übermäßigem Schwitzen, Verwirrtheit, Fieber und zitternden Händen in die Notaufnahme gebracht wurde; das TSH betrug zu diesem Zeitpunkt 0,001 mU/l, freies Thyroxin 7,26 ng/dl (Normwert: 0,8-1,8 ng/dl), Gewicht 93 kg, BMI 31,2 kg/m².

Viele Patienten mit Typ-1-Diabetes sind auch übergewichtig. Tirzepatid ist für die Indikation Typ 1 Diabetes aber bisher nicht zugelassen. Eine Zulassung besteht 1. nur für die Therapie von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und 2. zum Gewichtsmanagement in Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Diät und erhöhter körperlicher Aktivität unter folgenden Bedingungen: Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung bei Erwachsenen mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m² (Adipositas) oder ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m² (Übergewicht) bei Vorliegen mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung (z.B. Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe, Herz-Kreislauf-Erkrankung, Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes mellitus). In einer kürzlich veröffentlichten kleinen Studie (n = 26) kam es bei übergewichtigen Typ-1-Diabetikern aber ebenfalls zu einer Gewichtsabnahme von > 10% in 6 Monaten unter verschiedenen Dosierungen, meist bis zu 7,5 mg/Woche [7].

Bei dem genannten Patienten war die Insulindosis bei raschem Gewichtsverlust schrittweise reduziert worden; die Dosierung von L-T4 – die ebenfalls vom Körpergewicht abhängig ist – blieb dagegen unverändert. Üblicherweise sollte der TSH-Spiegel bei Hypothyreose nach jeder Dosisveränderung von L-T4 nach 4 bis 6 Wochen überprüft und die Dosis ggf. erneut angepasst werden; auch Schwangere und Patienten mit raschem Gewichtsverlust sollten häufiger untersucht werden [8]. Die Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Medikamenten kann durch Veränderung des Verteilungsvolumens und der Körperfettmasse stark verändert werden und birgt Gefahren, wenn dies nicht berücksichtigt wird; das betrifft auch die Wirksamkeit und Sicherheit hormoneller Kontrazeptiva. Eine gute Zusammenarbeit zwischen Haus- und Fachärztinnen und -ärzten ist hier besonders wichtig.

In Tab. 1 werden Medikamente mit geringer therapeutischer Breite rsp. gewichtsadaptierter Dosierung aufgelistet (nach 4), auf deren Wirkungen bei Therapie mit Inkretin-Mimetika ggf. besonders zu achten ist, wenngleich diese in der Fachinformation nicht alle benannt werden; das gilt z.B. auch für L-T4.