Dass eine Behandlung mit Statinen das Risiko für das Auftreten eines Diabetes mellitus erhöht, ist seit JUPITER, einer Studie zur kardiovaskulären Primärprävention mit Rosuvastatin, bekannt (um ca. 9%; vgl. [1]). Es gibt auch schon länger den Verdacht, dass Statine die Entwicklung von Katarakten begünstigen [2]. Unklar ist bislang der pathophysiologische Mechanismus und außerdem, ob es sich um einen Klasseneffekt handelt oder um eine spezielle unerwünschte Wirkung von Rosuvastatin. Eine Sekundäranalyse der LODESTAR-Studie erhärtet nun die Hypothese, dass es sich um ein Problem von Rosuvastatin handelt [3].
In der offenen kontrollierten Studie aus Südkorea wurden 4.400 Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit zur Sekundär- bzw. Tertiärprävention nach zwei Strategien behandelt: 1. Therapie mit einem Statin (+ Ezetimib), um einen festgelegten LDL-Cholesterin-Zielwert (50-70 mg/dl) zu erreichen oder 2. mit einer fixen, hohen Dosis eines Statins. Die Randomisierung erfolgte zweifach: einmal zu den beiden Strategien und zum anderen zu Rosuvastatin oder Atorvastatin (Definition Hochdosis: 20 bzw. 40 mg/d).
Im Interventionsarm (Zielwert-Strategie) nahmen nach 3 Jahren 56% eine hohe Statin-Dosis ein und 20% zusätzlich Ezetimib. Nur knapp 60% erreichten den Zielwert. Der erzielte durchschnittliche LDL-C-Wert betrug 69 mg/dl. In der Kontrollgruppe (Fixdosis-Strategie) nahmen nach 3 Jahren 89% eine hohe Statin-Dosis ein. Der erzielte mittlere LDL-C-Wert betrug 68 mg/dl.
Hinsichtlich des primären Studienendpunkts, eine Kombination aus Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Koronarintervention, ergab sich nach 3 Jahren kein Unterschied zwischen den beiden Strategien: 8,1% vs. 8,7% (p < 0,001 für Nichtunterlegenheit der Zielwert-Strategie).
Beim kombinierten Sicherheitsendpunkt schnitt die fixe Hochdosis-Strategie jedoch signifikant schlechter ab (8,2% vs. 6,1%; p = 0,009). Der Unterschied ergab sich in erster Linie durch einen häufiger diagnostizierten Diabetes mellitus (7,0% vs. 5,6%; Definition: Nüchtern-Glukosespiegel ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l) oder ein Therapiebeginn mit Antidiabetika). Katarakt-Operationen waren gleich häufig (1,9% vs. 2,0%; vgl. [4]).
In der nun vorgestellten Sekundäranalyse hinsichtlich des verwendeten Statins war die mittlere LDL-C-Konzentration mit Rosuvastatin geringfügig, aber signifikant niedriger als mit Atorvastatin: 1,8 vs. 1,9 mmol/l (p < 0,001; der Unterschied entspricht 3,8 mg/dl). Der Anteil der Patienten mit einem LDL-C < 1,8 mmol/l (entspricht < 70 mg/dl) nach 3 Jahren betrug mit Rosuvastatin 62,5% und mit Atorvastatin 55,2% (p < 0,001). Die mittleren verwendeten Dosen betrugen 17,1 mg/d Rosuvastatin und 36,0 mg/d Atorvastatin.
Beim kombinierten Effektivitätsendpunkt (s.o.) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Statinen (8,7% vs. 8,2%; Hazard Ratio = HR: 1,06; CI: 0,86-1,30; p = 0,58). Unter Rosuvastatin wurde jedoch signifikant häufiger ein Diabetes mellitus neu diagnostiziert (7,2% vs. 5,3%; HR: 1,39; CI: 1,03-1,87; p = 0,03) und auch häufiger eine Kataraktoperation durchgeführt als unter Behandlung mit Atorvastatin (2,5% vs. 1,5%; HR: 1,66; CI: 1,07-2,58; p = 0,02).
Die Autoren schlussfolgern, dass Rosuvastatin zwar effektiver als Atorvastatin das LDL-C senkt, sich hieraus aber keine klinischen Vorteile ergeben. Im Gegenteil: Rosuvastatin schneidet beim Effektivitätsendpunkt numerisch sogar etwas schlechter ab als Atorvastatin (absoluter Unterschied 0,5%) und ist assoziiert mit einem höheren Risiko für Diabetes mellitus (absoluter Unterschied 1,9%) und Katarakt (absoluter Unterschied 1,0%). Die „Number Needed to Harm“ (NNH) mit Rosuvastatin berechnet sich mit 52 (Diabetes) bzw. 100 (Katarakt) über 3 Jahre Therapie.
Folgende mögliche Gründe für dieses Ergebnis werden diskutiert: Rosuvastatin inhibiert die HMG-CoA-Reduktase stärker als Atorvastatin und andere zugelassene Statine, und es hat eine längere Halbwertszeit (19 h vs. 15 h). Es ist hydrophil, benötigt einen aktiven Mechanismus zur Aufnahme in die Zellen und verteilt sich dadurch weniger im Körper. Dies könnte zu Nachteilen bei den Cholesterin-unabhängigen Wirkungen, wie z.B. den entzündungshemmenden führen.
Der mögliche Mechanismus für die Entstehung eines Diabetes wird ebenfalls in der stärkeren Hemmung der HMG-CoA-Reduktase gesehen. Es scheint hier eine Verbindung zum Glukosestoffwechsel zu geben. Nach genetischen Analysen sind zwei Einzelnukleotid-Polymorphismen im HMG-CoA-Reduktase-Gen (rs17238484-G und rs12916-T) nicht nur mit LDL-C-Senkungen von 0,1 mmol/l assoziiert, sondern auch mit einem um 2% bzw. 6% höheren Risiko für Diabetes mellitus [5]. Die Ursache für die häufigeren Katarakte ist ebenfalls spekulativ. Die Cholesterinbiosynthese ist aber bedeutsam für die Aufrechterhaltung der Transparenz und Struktur der Augenlinse.
Einschränkend muss erwähnt werden, dass die LODESTAR-Studie in Südkorea durchgeführt wurde und die Ergebnisse nicht ohne Weiteres auf Europäer übertragen werden können. Für Asiaten sind höhere Rosuvastatin-Dosierungen auf Grund ihrer genetischen Charakteristik grundsätzlich problematisch und Dosierungen > 40 mg/d sogar kontraindiziert [6]. Das gleiche gilt auch für bestimmte Genpolymorphismen und Patienten mit deutlicher Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min). Bei diesen ist mit höheren Serumspiegeln zu rechnen.