Potenzielle Interaktionen Cannabidiolhaltiger Arzneimittel [CME]

Anlässlich des vor kurzem in Deutschland in Kraft getretenen Cannabis-Gesetzes haben wir auf Nutzen und Gesundheitsrisiken von Cannabis-Produkten hingewiesen – soweit sie bisher bekannt sind [1]. Cannabis dürfte einen gewissen therapeutischen Nutzen haben in der Tumor- und Schmerztherapie, bei chronisch entzündlichen Darm- und einigen neurologischen Erkrankungen, wie Multiple Sklerose und Epilepsie [2]. Der Gebrauch von Cannabis erhöht aber auch das Risiko für psychische und zerebrovaskuläre Erkrankungen und beeinträchtigt die Vigilanz, das Sehvermögen sowie wichtige kognitive Funktionen. Leistungen in der Schule und am Arbeitsplatz können sich verschlechtern, und es steigt auch die Gefahr für Unfälle im Straßenverkehr. Bei Schwangeren erhöht sich das Risiko für Frühgeburten und Entwicklungsverzögerungen der Kinder; bei Heranwachsenden und jungen Erwachsenen verfünffacht sich das Risiko für Psychosen [2].

Cannabidiol (CBD) ist neben Tetrahydrocannabinol (THC) eines von 113 in der Cannabispflanze identifizierten Cannabinoiden. Im Unterschied zu THC wirkt CBD nicht psychoaktiv. Es ist als „novel food“ zugelassen, wird intensiv mit vielen Versprechungen in der Laienpresse beworben und ist ohne Auflagen in Apotheken, im Einzelhandel und im Internet in Kapseln oder Ölen für die orale Einnahme erhältlich. Es kann auch inhaliert werden; zudem ist es in verschiedenen Kosmetika enthalten CBD soll entkrampfend, entzündungshemmend, angstlösend und antiemetisch wirken. Der Umsatz von CBD-Produkten hat in den letzten Jahren zugenommen. Im Jahr 2024 wird der Umsatz im deutschen Cannabis-Markt voraussichtlich 965 Mio. € und in Österreich rund 146 Mio. € betragen. Die jährlichen Wachstumsraten werden auf 2,5-3,5% prognostiziert [3].

Bislang ist noch zu wenig bekannt die Tatsache, dass CBD die Aktivität folgender Enzyme und Transportproteine (ETP) beeinflusst [4]: Cytochrom P450 (CYP) 3A4/5, CYP2C9, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2, CYP2C19, Carboxylesterase 1 (CES1), Uridin 5’diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) 1A9, UGT2B7 und P-Glykoprotein (P-gp). Da zahlreiche Medikamente Substrate dieser ETP sind, besteht die Möglichkeit pharmakokinetischer Interaktionen und klinischer Auswirkungen. Kollegen aus Wien haben kürzlich einen interessanten Überblick über potenziell mit CBD interagierenden Medikamenten publiziert [4].

Methodik: Es wurden Substrate der ETP CYP3A4/5, CYP2C9, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1, CYP1A2, CYP2C19, CES1, UGT1A9, UGT2B7 und P-gp in der pharmakologischen Literatur gesucht und deren anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifizierung erfasst [5], [6]. Außerdem wurden in PubMed Berichte zu Interaktionen von Arzneimitteln mit CBD gesucht. Die Recherche wurde auf die orale Einnahme von CBD beschränkt. Aus der Literatur und mittels Informationen der österreichischen Sozialversicherung wurden Daten in Deutschland und Österreich erhoben über die Verschreibungshäufigkeit von Medikamenten, die Substrate der oben erwähnten ETP sind.

Ergebnisse: Es fanden sich 404 Substrate der o.g. ETP. Nach der ATC-Klassifizierung handelt es sich dabei um 125 Medikamente für das Nervensystem, 74 für das kardiovaskuläre System, 66 antineoplastische und immunmodulierende Medikamente, 42 für das alimentäre System und den Metabolismus, 32 Anti-Infektiva, 20 für das respiratorische System, 14 für das muskuloskelettale System, 11 für das Blut und blutbildende Organe, 9 für das Urogenital-System, 3 Dermatologika und 8 „verschiedene“.

Publikationen über Interaktionen mit CBD-haltigen Zubereitungen fanden sich bei 53 dieser 404 Medikamente (13%; s. Tab. 1). Die Publikationen berichten über Untersuchungen beim Menschen (n = 25), in vivo (n = 13) oder in vitro (n = 15). Es fanden sich Studien, in denen die Substratspiegel im Serum gemessen wurden, sowie auch solche mit Ergebnissen zu klinischen Auswirkungen. Für nur 5 Medikamente wurden sowohl erhöhte Substratspiegel als auch klinische Effekte beschrieben. Bei 31 von 53 Medikamenten ist durch CBD eine Zunahme der Substratwirkung, bei einem Medikament eine Abnahme und bei 4 Medikamenten keine Änderung berichtet bzw. zu erwarten. Bei 5 weiteren Medikamenten waren die Ergebnisse widersprüchlich und bei 12 weiteren Medikamenten unbekannt. Die Studien zu Interaktionen von CBD wurden bei 5 Medikamenten nur an gesunden Freiwilligen durchgeführt, bei den übrigen 20 Medikamenten stammen die Daten von Patienten (s. Tab. 1).

Widersprüchliche Berichte fanden sich über die Auswirkung von CBD auf die Antikoagulation mit dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin. Meist wurde eine Verstärkung der antikoagulatorischen Wirkung beobachtet; allerdings gab es auch Studien, in denen kein Effekt auf den INR-Wert beschrieben wurde. Zu Interaktionen von CBD mit anderen Antikoagulanzien, wie Phenprocoumon, Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban oder Dabigatran, fanden sich keine Daten, obwohl alle diese Substanzen Substrate von ETP sind.

Bei antineoplastischen und immunmodulierenden Arzneistoffen verstärkt CBD meist die Wirkung (s. Tab. 1). Die Wirkung von Tamoxifen wird durch die gleichzeitige Einnahme von CBD abgeschwächt.

Zu Interaktionen von CBD mit Medikamenten für das Nervensystem gibt es die meisten Daten, vermutlich weil CBD zur Behandlung spezieller Formen der Epilepsie zugelassen ist. Meist verstärkt CBD die Wirkung des Substrats (s. Tab. 1).

Unter den in Deutschland und Österreich besonders häufig verordneten Medikamenten befinden sich 26 Substrate von ETP mit dem Potenzial einer Interaktion mit CBD, darunter Antikoagulanzien (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban), Antidiabetika (Dapagliflozin, Linagliptin), Betablocker (Bisoprolol, Metoprolol), Statine (Rosuvastatin, Simvastatin) und Psychopharmaka bzw. Hypnotika (Sertralin, Trazodon, Triazolam, Zolpidem; s. Tab. 2 in unserer Online-Ausgabe; [7], [8]). Lediglich zu 3 dieser 26 Medikamente gibt es Daten über eine Interaktion mit CBD: CBD verstärkt die Wirkung von Diclofenac in vitro. Zu Escitalopram und Sertralin gibt es Berichte bei Patienten, dass die Wirkung verstärkt wird (s. Tab. 1).