Rezidivprophylaxe nach “kryptogenem” Schlaganfall [CME]

Ischämische zerebrale Insulte betreffen überwiegend Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und eindeutigen Emboliequellen, z.B. hochgradige Karotisstenose, permanentes Vorhofflimmern ohne Therapie mit Antikoagulanzien. Bei etwa einem Viertel aller Schlaganfälle ist jedoch keine Ursache offensichtlich erkennbar. Für diese Schlaganfälle hat sich in der Vergangenheit die Bezeichnung „kryptogen“ etabliert. Dabei handelt es sich allerdings um eine sehr heterogene und unscharf definierte Gruppe, die auch Patienten einschließt mit nachgewiesenen möglichen Emboliequellen (und aus diesem Grund unklarer Ätiologie) sowie unzureichend diagnostisch abgeklärte Patienten.

Im Jahr 2014 wurden daher exakte Kriterien zur Definition eines „embolischen Schlaganfalls mit unbestimmter Quelle“ (ESUS = „Embolic Stroke of Undetermined Source“) vorgestellt [1], die inzwischen in einer revidierten Version vorliegen [2]. Ziel dieser Definition ist eine bessere Abgrenzung und Vergleichbarkeit der Diagnose in Klinik und Forschung. Vereinfacht gesagt, handelt es sich bei ESUS um einen mittels Bildgebung bestätigten ischämischen Insult, der Kriterien für eine embolische Genese erfüllt – im Gegensatz zu einer lakunär-mikroangiopathischen Genese –, ohne dass jedoch eine „eindeutige“ Emboliequelle nachgewiesen werden kann (s. Tab. 1). Der Anteil von ESUS an allen Schlaganfällen beträgt nach Angaben in der Literatur [3] etwa 20% und macht somit den ganz überwiegenden Teil der „kryptogenen“ Schlaganfälle aus. Die betroffenen Patienten sind mit einem mittleren Alter von 65 Jahren relativ jung. Die Rezidivhäufigkeit nach einem ESUS wird mit 4-5% pro Jahr angegeben.

Zum Zeitpunkt der Erstdefinition vor 10 Jahren wurde ein ESUS als klare Indikation für eine orale Antikoagulation (OAK) angesehen, nachdem in Studien mittels Ultralangzeit-EKG-Monitoring (über 30 Tage bzw. mit implantiertem Rhythmusrekorder) bei bis zu einem Drittel dieser Patienten doch Vorhofflimmern (Vofli) als potenzielle (!) Ursache nachgewiesen werden konnte [4], [5]. Wider Erwarten konnten jedoch in weiterer Folge die Studien NAVIGATE ESUS und RE-SPECT ESUS keinen Vorteil einer Antikoagulation mittels Rivaroxaban bzw. Dabigatran gegenüber Acetylsalicylsäure (ASS) nachweisen:

In NAVIGATE ESUS [6] wurden 7.213 Patienten randomisiert für Rivaroxaban (15 mg einmal/d) vs. ASS (100 mg einmal/d). Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 11 Monaten kam es in beiden Gruppen bei 4,7% zu ischämischen Rezidivinsulten (Hazard Ratio = HR: 1,01; 95%-Konfidenzintervall = KI: 0,81-1,26). Die Studie wurde wegen vermehrter Blutungen unter Rivaroxaban frühzeitig abgebrochen (1,8% vs. 0,7%; HR: 2,72; KI: 1,68-4,39).

RE-SPECT ESUS [7] randomisierte 5.390 Patienten für Dabigatran (110 oder 150 mg zweimal/d) vs. ASS (100 mg einmal/d). Bei einer Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten gab es keine signifikanten Unterschiede für das Auftreten eines erneuten ischämischen Schlaganfalls (4,0% vs. 4,7% pro Jahr; HR: 0,84; KI: 0,68-1,03) oder einer schweren Blutung (1,7% vs. 1,4%; HR: 1,19; KI: 0,85-1,66).

Dies wurde auch in der kürzlich publizierten ARCADIA-Studie [8] bestätigt, obwohl sie selektierte Patienten mit pathologischem Vorhof („Atriopathie“, definiert über EKG-, pBNP- und Echokardiographie-Kriterien) einschloss. Es wurden 1.015 Patienten randomisiert für Apixaban (5,0 oder 2,5 mg zweimal/d) vs. ASS (81 mg einmal/d). Es kam in beiden Gruppen bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 1,8 Jahren bei 4,4% zu Rezidivereignissen (HR: 1,00; KI: 0,64-1,55). Bemerkenswerterweise traten intrakranielle Blutungen bei 7 Patienten unter ASS, aber bei keinem Patienten unter Apixaban auf, während andere schwere Blutungen mit jeweils 5 Patienten nicht unterschiedlich waren (HR: 1,02; KI: 0,29 bis 3,52). Die Studie wurde aufgrund vordefinierter Kriterien vorzeitig beendet.

In allen drei Studien galt ein vor Randomisierung erkanntes Vofli als Ausschlusskriterium (in NAVIGATE ESUS und RE-SPECT ESUS definiert als durchgehende Vofli-Episode > 6 Min. bei Monitoring über mindestens 20 bzw. 24 Std.; in ARCADIA ohne Zeitdefinition).

Die weitgehend übereinstimmenden Ergebnisse dieser drei Studien sprechen indirekt dafür, dass Vofli nicht als der vordergründige Mechanismus für ESUS angesehen werden kann, da sich sonst wohl ein positiver Effekt der OAK gezeigt hätte. Europäische [9] und US-amerikanische [10] Fachgesellschaften haben sich auf dieser Grundlage in ihren Leitlinien bereits 2022 bzw. 2021 klar gegen eine Antikoagulation nach ESUS ausgesprochen. Bei ESUS dürfte es sich um keine ätiologisch homogene Entität handeln, sondern um ein wesentlich heterogeneres Erkrankungsbild, als es initial bei Definition der Diagnosekriterien vor 10 Jahren angenommen wurde. Dies erfordert auch eine differenzierte prophylaktische Vorgangsweise, für die es jedoch nur sehr eingeschränkt Evidenz aus Studien gibt.

Aktuell ist im European Heart Journal ein Consensus Statement europäischer Experten zu ESUS erschienen [11]. Die Autoren listen darin systematisch eine Reihe von Faktoren auf, für die eine Assoziation mit einem ESUS belegt ist und die bei individuellen Patienten mit einem ESUS auch mehrfach vorliegen können. Inwieweit jeder einzelne dieser Faktoren im Einzelfall tatsächlich in einem kausalen Zusammenhang mit dem ESUS steht – und damit auch die Nutzen-Risiko-Relation einer medikamentösen, interventionellen oder chirurgischen Behandlung bzw. Rezidivprophylaxe – muss individuell beurteilt werden:

• Nicht (signifikant) stenosierende Atherosklerose der hirnversorgenden Arterien: Plaquezusammensetzung und -vulnerabilität sind sehr wahrscheinlich ähnlich prognostisch relevant wie der absolute Stenosegrad (moderat erhöhtes Risiko: Intra-Plaque-Hämorrhagie; dünne fibröse Plaquehülle; intraluminaler Thrombus; ulzerierte Plaqueoberfläche; gering erhöhtes Risiko: lipidreicher nekrotischer Plaquekern; Plaquedicke; Kalkkonfiguration etc.). Ob und nach welchen Kriterien eine intensivierte Arzneimitteltherapie (lipidsenkend, antithrombotisch, antiinflammatorisch) und/oder eine frühzeitige Intervention einen Vorteil bringt, ist jedoch noch unklar. Bei Stenosen > 50% liegt per definitionem kein ESUS vor (s. Tab. 1).
• Vorhofflimmern: Seltene und/oder relativ kurze Vofli-Episoden („Atrial High Rate Episode“/„Subclinical AtrialFibrillation“ = AHRE/SCAF), die mittels Ultralangzeit- oder „permanenten“ EKG-Monitorings erkannt werden, sind von eingeschränkter klinischer Relevanz – wie wir in anderem Zusammenhang wiederholt berichtet haben (vgl. [12]) – und eine OAK bringt in dieser Indikation keinen Netto-Vorteil (vgl. [13]). Aktuelle Leitlinien empfehlen auf Basis eines Expertenkonsenses erst ab einer Dauer von Vofli-Episoden > 24 Std. und hohem Schlaganfallrisiko (CHA₂DS₂-VASc-Score ≥ 2 bei Männern, ≥ 3 bei Frauen) eine OAK. Hinsichtlich der Relevanz von AHRE/SCAF im Zuge eines prolongierten EKG-Monitorings nach Schlaganfall/ESUS gibt es hingegen noch viele offene Fragen, insbesondere, wenn es sich um sehr kurze Episoden (z.B. < 30 sec) oder um Episoden in größerem zeitlichem Abstand vom Akutereignis (z.B. > 30 Tage) handelt. Bei anhaltendem Vofli vor und während eines akuten Schlaganfalls liegt per definitionem kein ESUS vor und somit eine klare Indikation für eine OAK (s. Tab. 1).
• Linksatriale Erkrankungen: Strukturelle Veränderungen des linken Vorhofs werden mit einem höheren Embolierisiko assoziiert (moderat erhöhtes Risiko: echokardiographischer „Spontankontrast“, Cor triatriatum; gering erhöhtes Risiko: ausgeprägte Dilatation > 4,6 cm). Wider Erwarten hatte die oben erwähnte ARCADIA-Studie [8] jedoch bei Patienten mit ESUS und linksatrialer Pathologie keinen Vorteil für eine OAK gegenüber ASS gezeigt, sodass auch diese Befunde per se keine OAK rechtfertigen. Bei intraatrialen Thromben oder Tumoren (Vorhofmyxom) liegt per definitionem kein ESUS vor (s. Tab. 1).
• Linksventrikuläre Erkrankungen: Verschiedene Formen der chronischen Kardiomyopathie (CMP) sind mit einem erhöhten Embolierisiko assoziiert (moderat erhöhtes Risiko: Ischämische CMP mit großen Narben oder Aneurysmen, „Non-Compaction-CMP“, Restriktive CMP; gering erhöhtes Risiko: z.B. Hypertrophe CMP, Amyloidose, echokardiographischer „Spontankontrast“ bei sehr dilatiertem Ventrikel). Bei hochgradig reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (< 30%), Myokardinfarkt in den 4 Wochen zuvor, intraventrikulären Thromben oder Tumoren liegt per definitionem kein ESUS vor (s. Tab. 1).
• Herzklappenerkrankungen: Massive Kalzifizierungen der linksventrikulären Klappen (Aortenklappe, Mitralklappe mit Ring) oder ausgeprägt myxomatös veränderte Klappen (Morbus Barlow) sind mit einem gering erhöhten Risiko Bei Herzklappenprothesen, Mitralstenose, Endokarditis oder anderen Vegetationen an den Klappen liegt per definitionem kein ESUS vor (s. Tab. 1).
• Persistierendes Foramen ovale (PFO): Die PFO-Prävalenz in der Normalbevölkerung liegt bei etwa 25-30%, bei Patienten mit einem ESUS etwa doppelt so hoch. Ein tatsächlicher kausaler Zusammenhang im Sinne einer paradoxen Embolie ist im Einzelfall jedoch in der Regel nicht zu beweisen (seltene Ausnahme: Thrombusnachweis im PFO). Die Kausalität ist allerdings umso wahrscheinlicher, je jünger der Patient ist, je weniger kardiovaskuläre Risikofaktoren und je mehr anatomische „High-Risk-Kriterien“ (großes PFO, begleitet von Vorhofseptumaneurysma) vorliegen. Mittels RoPE- und PASCAL-Score [14], [15] kann diese Wahrscheinlichkeit abgeschätzt werden. Bei als „wahrscheinlich“ klassifizierter paradoxer Embolie nach dem PASCAL-Score wird der katheterinterventionelle Verschluss des PFO empfohlen. Es gibt aber eine Reihe weiterer klinischer, im Einzelfall zu berücksichtigender Kriterien, die für ein paradox-embolisches Geschehen sprechen und nicht in die Scores eingehen (z.B. Auftreten des ESUS bei Valsalva-Manöver, gleichzeitiges Vorliegen einer Venenthrombose/Pulmonalembolie, vorangegangene Immobilisierung und/oder Dehydrierung; persistierende rechtsatriale Venenklappen). Bei einem PFO mit „wahrscheinlicher“ paradox-embolischer Genese nach obigen Kriterien liegt nach der revidierten Klassifikation per definitionem kein ESUS vor (s. Tab. 1).
• Maligne Erkrankungen: Im Rahmen von Malignomerkrankungen wird ein zweigipfelig erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet: zunächst in den Monaten vor, während und nach der Erstdiagnose sowie nochmals im späteren Verlauf. Verschiedene komplexe pathogenetische Mechanismen spielen hier eine Rolle – wie intravaskuläre Koagulopathien, vaskuläre Komponenten (Tumorembolisation, Tumorkompression), nicht-bakterielle thrombotische Endokarditis (sterile Vegetationen aus Fibrin und Thrombozyten) und Nebenwirkungen unterschiedlicher onkologischer Therapiemodalitäten inkl. kardiovaskulärer Schäden durch Radio- und Chemotherapie. Die Autoren des Consensus Statements empfehlen neben klinischen Parametern zur Abschätzung des Embolierisikos bei Tumorerkrankungen auch die Berücksichtigung von Biomarkern (D-Dimer, Fibrinogen, Prothrombinzeit, Thrombozytenzahl). Eine Evidenzgrundlage für klare Entscheidungskriterien hinsichtlich einer OAK-Indikation bei Tumorpatienten fehlt jedoch.
• Systemische Erkrankungen: Zusätzlich zu diesen im Consensus Statement genannten kardiovaskulären Faktoren im engeren Sinn ist zu ergänzen, dass eine Hyperkoagulabilität und/oder Vaskulopathie – ähnlich wie bei Malignomen – auch im Rahmen verschiedener anderer (systemischer) Erkrankungen und Zustände auftreten kann, wie z.B. akute und chronische Infektionen, Autoimmunerkrankungen (z.B. Antiphospholipidsyndrom), Vaskulitiden, hämatologische Erkrankungen (z.B. Essentielle Thrombozythämie, Polycythaemia vera), Polytrauma, große Operationen, primäre (kongenitale) Gerinnungsstörungen (z.B. Faktor-V-Leiden-Mutation), Neben- und Wechselwirkungen von Arzneimitteln (z.B. Heparin-induzierte Thrombozytopenie) und Impfstoffen sowie Drogenkonsum. Ein „Thrombophilie-Screening“ bei ESUS sollte zurückhaltend erfolgen (z.B. beschränkt auf Antiphospholipidsyndrom bzw. abhängig von Begleitfaktoren), da auch dessen Ergebnisse häufig ohne sicheren kausalen Zusammenhang sind und ohne therapeutische Konsequenz bleiben [16]. Übereinstimmende Empfehlungen gibt es dazu nicht.

Die Zusammenstellung dieser wichtigsten potenziellen Ursachen für „kryptogene“ Schlaganfälle/ESUS macht deutlich, dass die Abgrenzung zu Schlaganfällen mit „eindeutigen“ Emboliequellen unscharf ist. Eine rein monokausale Genese gibt es wahrscheinlich bei der Mehrzahl dieser Schlaganfälle nicht. Eine Fokussierung auf Einzelbefunde mit möglicherweise unsicherem kausalem Zusammenhang sollte vermieden werden und stattdessen bei jedem Patienten die Gesamtheit aller erhobenen Befunde und kardiovaskulären Risikofaktoren berücksichtigt werden. Das Konzept des ESUS halten wir aus klinischer Sicht dennoch für wichtig und sinnvoll, da es eine Definition vorgibt für Hochrisiko-Emboliequellen, eine standardisierte diagnostische Abklärung und damit eine potenzielle Entscheidungsgrundlage für weitere therapeutische und prophylaktische Maßnahmen.

Tabelle 1

Diagnosekriterien und Methoden zur Abklärung embolischer Schlaganfälle mit unbestimmter Quelle (ESUS; nach [1], [2], [14])