Intrazerebrale Blutung unter oraler Antikoagulation: „Time is brain“ [CME]

Eine intrazerebrale Blutung (ICB) ist wohl der gefährlichste zerebrale Insult: Jeder zweite Betroffene stirbt innerhalb von 3 Monaten, 60% innerhalb eines Jahres [1]. Häufigster Risikofaktor ist eine arterielle Hypertonie, besonders in Kombination mit einer oralen Antikoagulation (OAK). Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) empfiehlt in der S2k-Leitlinie zur „Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen“ (gültig bis 30.6.2025) den systolischen RR bei Patienten mit akuter spontaner ICB möglichst innerhalb von zwei Stunden nach Beginn der Blutung auf Werte ≤ 140 mm Hg, jedoch nicht < 110 mm Hg zu senken; die maximale RR-Senkung sollte nicht mehr als 90 mm Hg betragen [1].

Beim ischämischen Insult hat die schnellstmögliche Wiedereröffnung des verschlossenen Gefäßes oberste Priorität: „Time is brain“. Ob dies uneingeschränkt auch für die ICB durch Antagonisiering einer bestehenden OAK gilt, ist noch nicht erwiesen, weil die Bedeutung des Zeitintervalls bis zu einer möglichen Antagonisierung des Gerinnungshemmers bisher nicht in Studien untersucht wurde [2]. Eine OAK fördert die Progredienz bei einer ICB, was mit einem größeren neurologischen Defizit oder höherer Letalität assoziiert ist im Vergleich zu Patienten ohne OAK [3].

Für die Antagonisierung (s. Tab. 1) stehen „Fresh Frozen Plasma“ (FFP) und Prothrombin-Komplex (PPSB) zur Verfügung, wobei PPSB dem FFP überlegen zu sein scheint [4]. Bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wird Vitamin K und PPSB appliziert; für die neueren OAK (NOAK) stehen spezifische Antagonisten zur Verfügung, wie Idarucizumab für den direkten Thrombin-Inhibitor Dabigatran seit 2015 [5] und Andexanet alfa seit 2018 für die Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban ([6]; s.a. Tab. 1).

In einer Registerstudie wurde jetzt untersucht, ob bei akuter ICB das Zeitintervall vom Eintreffen in der Klinik bis zum Beginn der Antagonisierung einer betehenden OAK („Door-to-Treatment Time“ = DTT) das neurologische Ergebnis beeinflusst ([7]; s. Tab. 2). Dafür wurden Daten des “Get With The Guidelines (GWTG)-Stroke“-Registers der “American Heart Association” (AHA) analysiert. Die Schwere eines neurologischen Defizits wurde mit dem ICH (IntraCerebral Hemorrhage)-Score [8] und der „National Institute of Health Stroke Scale“ (NIHSS) erfasst, einer Skala von 0-42 Punkten, wobei < 5 Punkte einem kleinen und > 20 einem großen Schlaganfall entsprechen.

Studiendesign: Es wurden alle Patienten eingeschlossen, die zwischen 2015 und 2021 mit akuter ICB unter OAK in eine „GWTG-Stroke-zertifizierte Stroke Unit“ eingeliefert wurden und bei denen innerhalb von 24 Std. eine mit VKA oder einem NOAK laufende Antikoagulation antagonisiert worden war. Ausschlusskriterien waren eine „International Normalized Ratio“ (INR) ≤ 1,4 unter VKA, eine Subarachnoidalblutung, stationäre Patienten mit ICB oder aus anderen Krankenhäusern verlegte Patienten. Das DTT-Intervall wurde in ein Zeitfenster ≤ 60 Minuten vs. > 60 Min. differenziert sowie zusätzlich in Zeitintervalle von 61-90 Min., 91-120 Min. und > 120 Min. Auch die Zeit vom Beginn der Symptome bis zur Ankunft in der Klinik („Onset-to-Arrival time“ = OAT) sowie die Zeit vom Beginn der Symptome bis zur Antagonisierung („Onset-to-Treatment Time“ = OTT) wurden erfasst, zudem das neurologische Ergebnis nach der Antagonisierung von VKA oder NOAK. Alle Kollektive waren in den Basisdaten gut vergleichbar: 70% hatten Vorhofflimmern, 84% eine arterielle Hypertonie, 30% einen Herzinfarkt und/oder Schlaganfall in der Anamnese, 61% nahmen VKA ein, 23% Apixaban, 15% Rivaroxaban, < 2% Dabigatran, < 1% Edoxaban.

Primärer Studienendpunkt war die Letalität während des Krankenhausaufenthalts oder die Verlegung in ein Hospiz. Sekundärer Endpunkt war der „Discharge modified Rankin Scale (mRS)-Score“, ein Maßstab für den Grad der Behinderung nach Schlaganfall auf einer Skala von 0 (keine Einschränkung) bis 6 (Tod), die Differenzierung in verschiedene Pflegegrade bei ambulanter Versorgung, Behandlung in einer Rehabilitationseinrichtung bzw. Unterbringung in einem Heim sowie die Verweildauer im Krankenhaus.

Ergebnisse: Zwischen 2015 und 2021 waren insgesamt 17.465 Patienten mit primärer ICB unter OAK innerhalb der ersten 24 Std. seit Beginn der Symptome in einer „GWTG-Stroke Unit“ der 465 teilnehmenden Kliniken aufgenommen worden. Bei 9.492 Patienten war eine Antagonisierung dokumentiert oder begründet unterlassen worden; medianes Alter 77 Jahre („Interquartile Range“ = IQR: 68-84), 45% Frauen. Insgesamt 7.469 Patienten (79%) hatten eine Antagonisierung erhalten: 4.616 von 5.429 (85%) unter VKA erhielten Vitamin K. Von 4.069 Patienten mit NOAK wurden 2.856 (70%) individuell antagonisiert, überwiegend (67%) mit PPSB, 26% mit Andexanet-alfa.

Bei 5.224 Patienten war der zeitliche Ablauf der Therapie exakt aufgezeichnet worden: die Antagonisierung wurde im Median 232 Min. (IQR: 142-482) nach Beginn der Symptome begonnen bei einer medianen DTT von 82 Min (IQR: 58-117). Knapp 28% hatten eine DTT < 60 Min.

Von allen Patienten mit primärer ICB im Indexzeitraum – mit oder ohne OAK (n = 484.361) – hatten diejenigen Patienten, die antagonisiert worden waren, im Median höhere systolische Blutdruckwerte im Vergleich zu Patienten mit ICB ohne OAK: 165 mm Hg vs. 157 mm Hg. Sie wurden auch häufiger mit dem Rettungswagen eingeliefert (81% vs. 75%) und waren vergleichsweise häufiger in < 60 Min. in der Klinik. Sie hatten öfter Vorhofflimmern in der Anamnese und hatten ein geringeres neurologisches Defizit (NIHSS bei Aufnahme ≤ 5). Die OTT lag bei ca. 40% der Patienten zwischen 2 und 4 Std.

Eine DTT < 60 Min. (1.449 Patienten; 28%) war assoziiert mit einer geringeren Letalität (adjusted OR = aOR: 0,83; 95%-Konfidenzintervall = CI: 0,69-1,00) bzw. selteneren Verlegung in ein Hospiz (aOR: 0,82; CI: 0,69-0,99). Die DTT hatte aber keinen signifikanten Einfluss auf das funktionelle neurologische Ergebnis bei den Überlebenden (mRS-Score 0 bis 3; aOR: 0,91; CI: 0,67-1,24).

Eine DTT < 60 Min. hatte Vorteile, unabhängig von der Art der vorausgegangenen OAK. Die Gabe von Vitamin K bzw. jegliche Form der Antagonisierung war mit einer signifikant geringeren Wahrscheinlichkeit assoziiert, im Krankenhaus zu sterben (aOR: 0,74; CI: 0,62-0,88). Die Wahrscheinlichkeit, wieder nachhause entlassen oder in eine Rehabilitationseinrichtung verlegt zu werden, war bei einer DTT < 60 Min. größer (aOR: 1,23; CI: 1,02-1,49).